近日，我校材料科學(xué)與工程學(xué)院劉潤(rùn)輝教授課題組報(bào)道了一種感染部位原位激活的宿主防御肽模擬前藥設(shè)計(jì)策略，所開(kāi)發(fā)的抗菌前藥可有效治療耐藥陰性菌感染。該研究成果以“A host defense peptide-mimicking prodrug activated by drug-resistant Gram-negative bacterial infections”（一種由耐藥陰性菌感染激活的宿主防御肽模擬前藥）為題發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》，并被選為當(dāng)期正封面文章（Sci. Transl. Med.2025, DOI:10.1126/scitranslmed.adl4870）上。

耐藥陰性菌感染死亡率高，且近50年來(lái)未有新類別抗生素問(wèn)世，因此亟需開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物應(yīng)對(duì)這一全球公共衛(wèi)生威脅。宿主防御肽（HDPs）及其模擬物因其不易誘導(dǎo)微生物產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，被視為極具前景的抗耐藥菌感染候選藥物，但在體內(nèi)環(huán)境中可能會(huì)與宿主細(xì)胞和血清蛋白等發(fā)生非特異性相互作用，進(jìn)而引發(fā)溶血毒性和血液循環(huán)時(shí)間短等問(wèn)題。因此，設(shè)計(jì)兼具高效體內(nèi)活性和良好生物相容性的HDP模擬抗菌化合物，對(duì)于耐藥細(xì)菌感染治療具有重要意義。

本研究中，劉潤(rùn)輝教授課題組提出“感染部位原位激活的宿主防御肽模擬前藥”策略。該策略通過(guò)2,3-二甲基馬來(lái)酸酐修飾聚合物側(cè)鏈氨基，屏蔽其正電荷，從而顯著提高生物相容性并延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間；在感染部位的酸性微環(huán)境中，前藥可被激活并恢復(fù)正電荷，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抗菌和病灶部位富集。此外，這一設(shè)計(jì)可顯著拓寬HDP類抗菌化合物的體內(nèi)應(yīng)用潛力，將原本因毒性和生物利用度等問(wèn)題受限的抗菌化合物轉(zhuǎn)化為安全有效的治療候選藥物，大幅提高了抗菌藥物的開(kāi)發(fā)效率。基于此策略開(kāi)發(fā)的HDP模擬聚（2-噁唑啉）前藥在皮下膿腫、中性粒細(xì)胞減少大腿感染、腎臟感染、肺部感染及腹膜炎等多種動(dòng)物感染模型中均展現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，且長(zhǎng)期使用未誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。該研究為設(shè)計(jì)新型抗菌藥物和治療耐藥微生物感染提供了創(chuàng)新策略。

我校材料科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生謝佳洋和周敏副研究員是該論文的第一作者，劉潤(rùn)輝教授是論文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

論文鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adl4870